Juli 16, 2022

Die Bearbeitung von Cholesterin-Genen könnte den größten Killer der Welt stoppen

Ein Freiwilliger in Neuseeland unterzog sich zum ersten Mal einer DNA-Bearbeitung, um den Cholesterinspiegel im Blut zu senken. Dieser Schritt verspricht den breiten Einsatz dieser Technologie zur künftigen Vorbeugung von Herzinfarkten. Der neue Test, Teil einer klinischen Studie des US-amerikanischen Biotech-Unternehmens Verve Therapeutics, beinhaltete die Injektion einer Version des Gen-Editing-Tools CRISPR, um einen einzelnen Buchstaben der DNA der Leberzellen des Patienten zu korrigieren.

Laut Vero Therapeutics sollte diese kleine Änderung ausreichen, um Ihren schlechten Cholesterinspiegel (LDL) dauerhaft zu senken. LDL-Cholesterin ist eine Art Fettmolekül, das die Arterien im Laufe der Zeit verstopft und verhärtet.

Der neuseeländische Patient hatte ein erbliches Risiko für einen hohen Cholesterinspiegel und eine vorbestehende Herzerkrankung. Das Unternehmen ist jedoch der Ansicht, dass dieselbe Technologie schließlich zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Millionen von Menschen eingesetzt werden könnte. Skar KathirsanGenforscher, der Vero vor drei Jahren auf den Markt brachte und CEO des Unternehmens ist, sagt: „Wenn diese Methode wirksam und sicher ist, ist sie die Antwort und Heilung für Herzinfarkt.“

Es ist zehn Jahre her, seit Wissenschaftler CRISPR entdeckt haben. CRISPR ist eine Technologie zur gezielten Veränderung der DNA von Zellen, bisher wurde diese Methode jedoch nur an Menschen mit seltenen Krankheiten wie der Sichelzellenanämie und nur im Rahmen von explorativen Studien getestet.

Wenn Veros Test funktioniert, könnte dies den breiteren Einsatz der Genbearbeitung zur Vorbeugung allgemeiner Krankheiten ankündigen. Ein großer Teil der Weltbevölkerung hat einen sehr hohen LDL-Wert, aber viele Menschen können ihn nicht kontrollieren. Weltweit sterben mehr Menschen an atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen als an irgendeiner anderen Ursache. Eric TopolKardiologe und Forscher des Scripps Research Institute sagt:

Von den verschiedenen Genom-Editierungen, die in der Klinik durchgeführt werden, könnte diese die tiefgreifendsten Auswirkungen haben, da die Anzahl der Menschen, die davon profitieren könnten, so groß ist.

Einige Ärzte glauben, dass eine drastische Senkung des LDL-Werts und eine lebenslange Niedrighaltung den Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindern können. Eugen Braunwald, ein Arzt am Brigham and Women’s Hospital in Boston, der einer von Veros Beratern ist, ist der gleichen Meinung. „Je niedriger das LDL, desto besser“, sagt er. LDL kann nicht zu niedrig sein. „Das Problem ist, wie man es reduziert.“

Strenge Diäten, wie zum Beispiel eine, bei der Sie vermeiden, Eier, Fleisch und sogar Olivenöl zu essen, können bei der Senkung von LDL wirksam sein. Aber nur wenige Menschen können eine solche Diät einhalten. Daher sind Statine die andere Option, die in den Vereinigten Staaten am häufigsten verschrieben werden.

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Statine können das LDL einer Person halbieren, aber manche Menschen können ihre Nebenwirkungen nicht tolerieren, und manche finden es schwierig, auch nur eine Tablette pro Tag zu nehmen.

Einige der neueren Biotech-Medikamente beinhalten Injektionen zweimal im Monat oder sogar nur zweimal im Jahr. Diese Medikamente sind sehr stark, und Braunwald hat kürzlich die Frage angesprochen, was passieren würde, wenn sie als öffentliche Gesundheitsintervention auf Bevölkerungsebene eingesetzt würden. „Wenn Sie mit der Einnahme dieser Medikamente ab dem 30. Lebensjahr beginnen, werden Sie nach meinen Berechnungen 100 Jahre alt, ohne an einer koronaren Herzkrankheit zu erkranken“, sagt er.

Obwohl diese Medikamente noch nicht weit verbreitet sind. Sie sind teuer, unpraktisch in der Anwendung und Versicherungen weigern sich, dafür zu bezahlen. Braunwald sagt:

Daher ist die Genbearbeitung eine effiziente und leistungsstarke Methode, da sie nur einmal durchgeführt wird und keine häufigen Patientenbesuche erforderlich sind. Dies ist eine sehr wichtige Errungenschaft, da atherosklerotische Herzerkrankungen die häufigste Todesursache in der industrialisierten Welt sind und LDL die Hauptursache ist.

In Neuseeland, wo die klinische Vero-Studie läuft, werden 40 Personen mit einer erblichen Form von hohem Cholesterin, der sogenannten familiären Hypercholesterinämie, diese Art der Gentherapie erhalten.

Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie können schon im Kindesalter doppelt so hohe Cholesterinwerte aufweisen. Viele Menschen erfahren erst, dass sie einen Herzinfarkt haben (oft in jungen Jahren).

Diese Studie verwendet auch eine neue Version von CRISPR (Base Editing), die erstmals 2016 entwickelt wurde. Im Gegensatz zu herkömmlichem CRISPR, das ein Gen schneidet, ersetzt Base Editing einen DNA-Buchstaben durch einen anderen.

Das Gen, das Vero bearbeitet, heißt PCSK9. Dieses Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des LDL-Spiegels, und das Unternehmen sagt, dass seine Behandlung das Gen deaktiviert, indem es einen Buchstaben (die DNA-Basis) ändert.

Vor der Gründung von Vero arbeitete Kathirsan als Genetikerin am Broad Institute in Cambridge und arbeitete an den erblichen Ursachen von Herzerkrankungen. Er gründete Vero, nachdem sein Bruder Senthil plötzlich an einem Herzinfarkt gestorben war. Er dachte, dass eine einfache Bearbeitung eine Möglichkeit sein könnte, solche Katastrophen zu verhindern.

Einer der Gründe für die rasante Entwicklung der Core-Editing-Technologie von Vero ist, dass sie den mRNA-Impfstoffen für Covid-19 sehr ähnlich ist. Genau wie Impfstoffe besteht diese Behandlung aus genetischen Anweisungen, die in Nanopartikeln enthalten sind, die ihren Inhalt an die Zellen abgeben.

Während der Impfstoff die Zellen anweist, einen Teil des SARS-CoV-2-Virus zu bilden, ändert die Vero-Behandlung die Version von PCSK9 der Zelle, wodurch ein kleiner Fehler entsteht.

In Experimenten, die an Affen durchgeführt wurden, reduzierte die Behandlung mit Vero schlechtes Cholesterin um 60 %. Dieser Effekt blieb bei Tieren länger als ein Jahr bestehen und könnte dauerhaft sein.

Menschenversuche können mit Risiken verbunden sein. Die Nanopartikel sind etwas toxisch, und es gibt Berichte über Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen bei Menschen, die andere PCSK9-senkende Medikamente einnehmen. Während die Behandlung mit herkömmlichen Medikamenten bei Problemen abgebrochen werden kann, gibt es noch kein Programm, um die genetische Bearbeitung rückgängig zu machen.

Bisher haben die wenigen Gentherapien auf dem Markt Hunderttausende von Dollar gekostet. Aber die Vero-Behandlung, insbesondere wenn sie weit verbreitet ist, sollte viel billiger sein. Einer der Gründe dafür ist, dass während andere Gentherapien spezielle Viren verwenden, um Gene zu tragen, Nanopartikel durch einen chemischen Prozess hergestellt werden und eine Erhöhung des Umfangs ihrer Produktion praktischer ist.

Kieran Musunoroein Gen-Editing-Experte an der University of Pennsylvania, der Vero mitbegründet hat, sagt: „Die Neugier der Welt und der dringende Bedarf an Impfstoffen haben die Kapazität für eine groß angelegte Produktion geschaffen. Diese Kapazität kann problemlos in der Gentherapie eingesetzt werden Natürlich bedeutet eine große Kapazität eine Reduzierung des Preises.“

Einige Forscher glauben, dass Auffrischungsdosen verwendet werden können, wenn die erste Runde der vollständigen Genbearbeitung nicht funktioniert oder um andere Cholesteringene zu inaktivieren und die Wirkung des Ansatzes zu vertiefen, sagt Musunoro.

Es ist ein Glück für die Gründer von Vero, dass die weltweit häufigste Todesursache auch die erste Volkskrankheit ist, die durch Genbearbeitung angegangen werden kann. Kathirsan, der Statine nimmt, um sein LDL niedrig zu halten, glaubt, dass die Genbearbeitung für Cholesterin eine lebenslange Behandlung sein könnte. Er sagt: „Die Haupttodesursache auf der Welt ist der Herzinfarkt. Wenn man ein Medikament gibt, das Herzinfarkt verhindert, werden die Menschen länger leben.“

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